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Découvertes et innovations

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L’IMAGERIE CÉRÉBRALE POUR MIEUX COMPRENDRE LA RÉGULATION DE LA PRISE ALIMENTAIRE ET L’OBÉSITÉ CHEZ L’HUMAIN

L’obésité est maintenant reconnue comme une maladie neurocomportementale résultant d’une vulnérabilité neurologique combinée à un environnement que l’on qualifie d’obésogène. L’obésité caractérisée par une accumulation excessive de graisse au niveau de la cavité abdominale reflète un risque accru de développer des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et l’hypertension. Des études récentes montrent que l’obésité est associée à une fonction cognitive altérée et à une augmentation du risque de maladies neurodégénératives. Il a même été suggéré que les désordres métaboliques associés à l’obésité puissent entrainer des altérations au niveau de la fonction et de la structure du cerveau, expliquant le lien entre l’obésité et la dysfonction cognitive.

Au cours des dernières années, le développement de techniques d’imagerie cérébrale, telle que l’imagerie par résonance magnétique (IRM), a permis de révolutionner notre compréhension du cerveau humain. Grâce à ces techniques de plus en plus avancées, il est maintenant possible d’étudier précisément la complexité structurelle et fonctionnelle du cerveau. À titre d’exemple, l’IRM structurelle génère des images anatomiques de haute qualité permettant d’examiner la relation entre les caractéristiques structurelles du cerveau (par exemple le volume cortical ou sous-cortical et l’épaisseur corticale) et les comportements ou le développement de certaines pathologies. L’IRM fonctionnelle (IRMf), quant à elle, est une technique d’imagerie qui permet de visualiser l’activité du cerveau humain en réponse à une tâche cognitive. Cette méthode, maintenant utilisée dans plusieurs sphères de recherche, a permis de mieux comprendre comment le cerveau humain exécute des fonctions exécutives complexes. Les travaux de recherche de la Dre Andréanne Michaud utilisent ces techniques d’imagerie afin de mieux comprendre les déterminants neurocomportementaux de la régulation de la prise alimentaire et de l’obésité chez l’humain.

De façon intéressante, plusieurs études d’IRM récentes montrent que les individus obèses sont caractérisés par une atrophie de la matière grise dans des régions du cerveau impliquées dans la prise de décision et le contrôle des émotions. Une atrophie de la matière blanche ainsi qu’une augmentation de la sensibilité aux stimuli alimentaires sont également observés chez ces individus. Les mécanismes expliquant les changements observés au niveau du cerveau dans un contexte d’obésité ne sont pas encore élucidés. Comme on le sait, la chirurgie bariatrique est un traitement efficace pouvant entraîner une perte de poids significative et une résolution des comorbidités chez les individus souffrant d’obésité sévère. Elle représente donc un modèle idéal pour évaluer si de tels changements permettent de renverser les altérations neurocomportementales observées avec l’obésité.

Nos travaux en cours, en étroite collaboration avec l’équipe de chirurgie bariatrique, visent, entre autres, à examiner la fonction cérébrale et les changements neuroanatomiques et neurocomportementaux qui surviennent en réponse à une perte de poids induite par la chirurgie bariatrique. La réalisation de ces travaux est possible grâce à l’existence de la plateforme d’imagerie avancée du Centre de recherche de l’Institut qui offre aux chercheurs des équipements de pointe en imagerie, dont une IRM 3 Tesla. Les premiers résultats de cette étude longitudinale sont saisissants puisque l’on observe une récupération rapide du volume de la matière blanche et de la matière grise après la chirurgie, suggérant une plasticité des structures du cerveau après une perte de poids et une amélioration des altérations métaboliques. L’utilisation de techniques d’imagerie cérébrale, en combinaison avec de nombreuses mesures comportementales et métaboliques, permettra de mieux comprendre l’effet de la perte de poids et de l’amélioration concomitante des complications métaboliques sur la fonction et la structure du cerveau humain, en plus de permettre l’identification des mécanismes qui sous-tendent ces changements.

Il ne fait aucun doute que les applications potentielles de l’imagerie cérébrale dans le domaine de l’obésité sont prometteuses et contribueront de façon intéressante à améliorer notre compréhension de la régulation de la prise alimentaire chez l’humain. D’autres projets de recherche à l’Institut utiliseront également ces techniques novatrices pour évaluer les effets de nouvelles interventions pharmacologiques et nutritionnelles sur la régulation de la prise alimentaire et la perte de poids chez l’humain. À terme, l’ensemble de ces travaux permettra de mieux comprendre les causes et les conséquences neurologiques de l’obésité et d’améliorer la prise en charge des individus qui en souffrent.

Andréanne Michaud, Ph. D.

PRÉVENIR

PROJET ÇA MARCHE DOC! : SENSIBILISER LA POPULATION SUR LES LIENS ENTRE L’AMÉNAGEMENT URBAIN ET LA SANTÉ, UN MARCHEUR À LA FOIS!

Des sondages effectués au Québec et au Canada révèlent que la santé est la préoccupation la plus importante de la population. Les professionnels de la santé jouissent, aux yeux de cette dernière, d’une très grande crédibilité. La synergie urbanisme et médecine est une information nouvelle qui suscite l’intérêt des citoyens. Elle est un grand incitatif au changement en permettant de rejoindre et de convaincre un public non converti aux bienfaits maintenant démontrés de la présence d’arbres urbains, d’espaces verts, de réseaux piétonniers, de pistes cyclables et de transport collectif sur la diminution de la prévalence des maladies cardiovasculaires et respiratoires, des maladies mentales, du cancer et d’autres maladies chroniques.

Le projet Ça marche Doc! est une réalisation unique et rassembleuse, née du désir de faire connaître ces liens entre la santé et l’aménagement urbain à la population et aux décideurs afin d’orienter les villes vers l’aménagement de milieux favorables à la santé.

Conçu par les Drs Paul Poirier, cardiologue et chercheur à l’Institut, et Johanne Elsener, DMV, le projet Ça marche Doc! comporte plusieurs volets. Il a débuté en 2016 par une série de 39 chroniques radiophoniques sur les ondes d’ICI Radio-Canada Première et s’est poursuivi à l’automne 2017 par 41 émissions télévisées sur les ondes de MAtv. L’objectif du projet est de mettre en lumière, d’une façon à la fois ludique et éducative, les connaissances scientifiques en matière d’aménagement et de santé.

Ça marche Doc! est aussi le résultat d’un partenariat fructueux entre le Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) de la Capitale-Nationale, le Centre intégré de santé et de services sociaux (CISSS) de Chaudière-Appalaches, le CHU de Québec-Université Laval, l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec – Université Laval, l’Institut national de santé publique du Québec, le Fonds vert dans le cadre du Plan d’action 2013-2020 sur les changements climatiques du gouvernement du Québec et plusieurs partenaires externes tels que l’Université Laval, le Conseil régional de l’environnement de la Capitale-Nationale, Radio-Canada et MAtv. La contribution des multiples partenaires est au cœur de la réussite de ce projet qui allie les expertises de chacun, qui regroupe différents types d’intervenants et qui aborde des thèmes visant au passage à l’action pour la création d’aménagements favorables à la santé. D’ailleurs, le projet a reçu récemment le Prix d’excellence de la santé et des services sociaux 2019 dans la catégorie Partenariat.

L’essence du projet Ça marche Doc! demeure ses marches exploratoires accompagnées d’un médecin dans un milieu urbain différent de la Capitale-Nationale ou de Chaudière-Appalaches. Elles sont gratuites, ouvertes à tous sans inscription et ont lieu les samedis matin de septembre à juin. Elles visent à sensibiliser la population et à expliquer aux gens, dans une stratégie de médecine préventive, l’importance de bouger et d’augmenter l’indice de canopée urbaine et le transfert modal vers les transports collectifs et actifs. Plusieurs études médicales démontrent que des aménagements urbains non appropriés causent des impacts sanitaires négatifs significatifs sur les populations exposées. À l’inverse, de nombreuses études démontrent que les arbres urbains, les espaces verts et le transfert vers les transports collectifs et actifs ont un effet protecteur sur la santé.

Selon certaines études, le verdissement urbain pourrait diminuer d’environ 39 % la prévalence du stress, 7 % la prévalence de la dépression, 11 à 19 % la prévalence de l’autisme, 14 % le risque de diabète, 13 % le risque d’hypertension artérielle et 40 % le risque d’embonpoint ou d’obésité. Dans les pays à revenu économique élevé comme le Canada, la pollution de l’air a été associée à 33 % des maladies cardiovasculaires, 16 % des MPOC, 12 % des infections des voies respiratoires inférieures et 8 % des cancers de la trachée, des bronches ou du poumon. Notamment, dans la région de Québec, la pollution atmosphérique est associée à environ 300 décès prématurés annuellement. De plus, des études récentes associent la pollution de l’air à la démence. Or, les arbres urbains pourraient capter environ 24 % des particules fines de l’air pollué. Considérant les coûts annuels estimés de ces maladies au Québec, une diminution de la prévalence de ces maladies par le verdissement permettrait à terme d’économiser des sommes substantielles en coûts de santé. Cela est sans compter l’impact bénéfique du verdissement urbain sur la mitigation aux changements climatiques et sur d’autres maladies qui n’ont pas été comptabilisées (TDAH, rhinite allergique, cancer de la peau, etc.). Ces données sont encore peu connues du grand public.

Au cours des prochaines années, deux facteurs auront un impact majeur sur les coûts liés aux soins de santé. Le vieillissement de la population en est l’un d’eux. Selon une étude récente du Centre interuniversitaire de recherche en analyse des organisations, le rapport des dépenses publiques de santé sur les revenus du gouvernement du Québec passera de 42,9 % à 68,9 % des revenus totaux entre 2013 et 2030. L’autre facteur est lié aux changements climatiques. Cette fois, une étude d’Ouranos, publiée en 2015, démontre que les dépenses publiques en santé associées au contexte de changements climatiques augmenteront annuellement d’environ 800 M$ (en millions de $ 2012) d’ici 2065. Un verdissement urbain optimal jumelé à un virage vers la mobilité durable pourrait atténuer ces impacts. Ça marche Doc! permet de sensibiliser le grand public et les décideurs à ces enjeux tout en proposant des solutions urbanistiques inspirantes afin de permettre aux gens de faire de l’exercice dans des environnements sécuritaires et agréables. Finalement, un projet comme Ça marche Doc! est exportable dans toutes les régions du Québec. Si chaque région ralliait des gens motivés comme l’équipe de Ça marche Doc!, cela aurait un impact positif sur les maladies chroniques bien au-delà de la prise de médicaments qui coûtent très cher au Québec. Il faut penser prendre sérieusement ce virage (aménagements urbains favorables, exercice et bonne alimentation), car en santé, il faut se poser la question si on a encore le moyen de nos ambitions...

Paul Poirier, M.D., Ph. D., FRCPC, FCCS, FACC, FAHA

GUÉRIR

HISTOIRE D’UNE DÉCOUVERTE À L’INSTITUT
UN DEMI-SIÈCLE D’EXPLORATION CLINIQUE ET GÉNÉTIQUE À L’INSTITUT : LA CAUSE HÉRÉDITAIRE D’UNE NOUVELLE FORME D’EMPHYSÈME FAMILIAL ENFIN RÉVÉLÉE

De par la richesse de ses activités cliniques, l’Institut est un milieu propice à la découverte. Œuvrant dans un hôpital de référence en cardiologie, en pneumologie et en obésité, qui dessert l’est du Québec, les médecins de l’Institut sont régulièrement exposés à des situations cliniques inhabituelles, parfois intrigantes et qui demandent des approches novatrices afin de les résoudre.

Nous sommes en 1992 et le Dr François Maltais, qui débute sa pratique clinique en pneumologie à l’Hôpital Laval, évalue quatre personnes atteintes d’une forme inhabituellement précoce et sévère d’emphysème. L’évaluation clinique a rapidement mis en évidence que ces individus appartenaient à la même famille, au sein de laquelle l’emphysème semblait se transmettre d’une génération à l’autre sous forme autosomal dominant. Fait intéressant, cette famille n’est pas atteinte du déficit en alpha-1 antitrypsine, la seule forme héréditaire reconnue de l’emphysème et qui a été décrite au début des années 60. Le Dr Maltais est également informé que trois autres membres de cette même famille qui furent touchés par l’emphysème ont été évalués et soignés à l’Hôpital Laval dans les années 70 et 80 par les Drs Lionel Montmigny, Pierre Corriveau et Marc Desmeules, pneumologues. En fait, le Dr Maltais n’a que redécouvert ce que ses prédécesseurs avaient déjà suspecté, soit le caractère héréditaire et inhabituel de la transmission de l’emphysème au sein de cette famille. Étant donné que l’observation clinique n’est pas suffisante pour confirmer le caractère génétique d’une maladie, il n’a pas été possible d’aller plus loin à cette époque, faute d’outils modernes en génétique.

Une vingtaine d’années plus tard, en 2012, toujours dans le contexte de sa pratique clinique, le Dr Maltais évalue deux autres personnes atteintes d’emphysème précoce et sévère. À son grand étonnement, il s’agissait de membres de la même famille déjà identifiée dans les années 90.

C’est ici que le fait de travailler dans un milieu académique, où les chercheurs cliniciens collaborent régulièrement avec des chercheurs Ph. D., prend toute son importance. Sous l’impulsion du Dr Denis Richard Ph. D., le Centre de recherche de l’Institut est en plein essor et a recruté en 2008, le Dr Yohan Bossé, un chercheur généticien qui voue un intérêt pour les maladies respiratoires chroniques comme l’asthme et l’emphysème. Celui-ci est rapidement mis au courant de l’histoire invraisemblable de cette famille et les deux chercheurs mettent en commun leur expertise et initient un projet de recherche qui consistera en une évaluation clinique, physiologique, tomodensitométrique et génétique d’un grand nombre de membres de cette famille. Entre 2014 et 2017, ce sont 55 membres de cette famille, représentant cinq générations qui seront ainsi évalués par les équipes de recherche. À ce nombre, s’ajoute l’évaluation des dossiers médicaux de huit personnes décédées lors du lancement de ce projet de recherche.

À l’aide d’approche génomique et bio-informatique, les chercheurs ont répertorié l’ensemble des variations génétiques retrouvées dans l’ADN des membres de cette famille pour ensuite révéler celle qui était transmise avec la maladie. C’est ainsi que la cause génétique de l’emphysème de cette famille a pu être identifiée. Il s’agit d’une mutation délétère du gène codant pour la protein tyrosine phosphatase non-receptor type 6 (PTPN6 ou SHP-1) qui est situé sur le chromosome 12. Les porteurs (hétérozygotes) de cette mutation sont particulièrement susceptibles au développement d’emphysème pulmonaire précoce, sévère et souvent létal. Par rapport à la seule autre cause d’emphysème héréditaire rapportée, le déficit en alpha-1 antitrypsine, la pénétrance de la mutation dans le gène PTPN6 pour le développement de l’emphysème est beaucoup plus élevée. La prédisposition génétique pour le développement de l’emphysème est beaucoup plus élevée pour cette nouvelle mutation par rapport au déficit en alpha-1 antitrypsine. En effet, 21 des 27 individus hétérozygotes qui ont été étudiés présentent de l’emphysème alors que seulement une fraction d’individus présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine en sont atteints. La mutation identifiée dans cette famille entraîne une perte de fonction de la protéine SHP-1, un modulateur négatif de plusieurs cellules immunitaires et un régulateur important de plusieurs sentiers pro-inflammatoire. Le prestigieux « The Lancet Respiratory Medicine » a d’ailleurs reconnu le grand intérêt de cette découverte en publiant l’article scientifique résumant ces travaux dans son numéro du mois de mai 2019. Ceux-ci ont également inspiré une artiste new-yorkaise dans la création de l’œuvre qui apparait sur la page couverture de ce numéro.

La découverte de cette seconde forme d’emphysème héréditaire est importante, non seulement pour les membres de cette famille québécoise pour qui la connaissance de la cause de l’emphysème qui les afflige procure un certain réconfort. Ceux-ci espèrent bien entendu que cette découverte puisse mener à un traitement efficace et spécifique. La recherche n’est pas encore là, mais il est permis d’espérer. En effet, les chercheurs croient possible de moduler à la hausse l’activité de la protéine mutante et ainsi corriger les conséquences du déficit génétique. Des travaux de recherche sous la direction du Dr Mathieu Morissette sont d’ailleurs déjà bien entamés grâce à la disponibilité d’un modèle murin qui porte la même mutation que la famille. Les Instituts de recherche en santé du Canada viennent d’ailleurs d’octroyer au Dr Morissette, conjointement avec les Drs Yohan Bossé, Ynuk Bossé et François Maltais, une importante subvention qui permettra de faire avancer les recherches à la découverte de nouveaux traitements pour l’emphysème. Cette importante découverte pourrait également bénéficier aux trop nombreux individus atteints d’emphysème, pour qui elle pourrait mener à des nouveaux développements thérapeutiques pour une maladie encore aujourd’hui incurable et trop souvent mortelle.

Au cœur de cette découverte, le milieu unique et fertile que constitue l’Institut. La proximité des équipes de recherche clinique et fondamentale au sein de cet institut offre d’innombrables opportunités. La collection des échantillons de la biobanque de l’Institut, l’expertise clinique et génétique, la disponibilité d’outils génétiques modernes et surtout la présence de professionnels de recherche compétents et d’étudiants gradués capables de tirer parti de ces outils génétiques et d’en interpréter les résultats furent des éléments cruciaux qui ont mené à cette découverte. En plus des Drs Bossé et Maltais, l’équipe de recherche était composée de Maxime Lamontagne, Nathalie Gaudreault, Christine Racine, Marie-Hélène Lévesque, Benjamin M. Smith, Dominique Auger, Alisson Clemenceau, Marie-Ève Paré, Louis Laviolette, Victor Tremblay, Bruno Maranda et Mathieu C. Morissette.

Les chercheurs ont également pu compter sur une collaboration exemplaire de nombreux membres de cette famille qui ont été étudiés sur cinq générations, une situation exceptionnelle pour la recherche en génétique. Les travaux de recherche ont été appuyés par la Fondation IUCPQ et le Fonds sur les maladies respiratoires J.-D.-Bégin – P.-H.-Lavoie, de même que par les Instituts de recherche en santé du Canada.

François Maltais, M.D.
Yohan Bossé, Ph. D.

 

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